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共享新式HER2 ADC T-DXd在激素受体阳性（HR+）晚期中的休养价值和病判辨诊新念念考；探讨HER2 ADC和TROP2 ADC在晚期三阴性乳腺癌（TNBC）中的期骗远景。

连年来，新式ADC药物在乳腺癌限度取得了毁坏性进展。既往DESTINY-Breast04（DB04）料到勾引了HER2低抒发手脚乳腺癌新的靶向休养亚型，并奠定了德曲妥珠单抗（T-DXd）步骤休养的地位。DB06料到在HR+/HER2低抒发和HER2-ultralow东说念主群中探索了T-DXd更早线休养获益，为既往吸收过≥1线基于内分泌休养的HR+/HER2低抒发和HER2-ultralow东说念主群带来了休养新遴荐，更是为CDK4/6摆布剂经治后不可连续从内分泌±靶向休养中获益的东说念主群带来了前所未有的生计改善。近期，DB06料到再次公布最新进展，并同期发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），再次确定了T-DXd的临床休养价值。同期，TROP2 ADC在TNBC中探索约束，从晚期到早期、从后线到前列、从单药到筹办全面布局，有望改写TNBC休养花样，也激发了限度学者关于其期骗场景和休养远景的进军念念考。

第27届宇宙临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会将于2024年9月25日至29日在厦门海外会议中心举办。国内着名行家学者将皆聚一堂，共同探讨限度进军进展和热门话题。医学界肿瘤频说念特邀复旦大学从属肿瘤病院张剑教师就新式ADC药物在HR+/HER2低抒发和TNBC诊疗限度料到进展与瞻望发表灼见真知。

Q1

在刚刚达成的ESMO大会上，DB06料到效用再度亮相，并同期发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），能否请您先容DB04和DB06料到的区别，并谈谈这些料到效用关于临床施行的进军道理？

张剑教师：DB04料到[1]是首个在HER2低抒发乳腺癌中取得阳性效用的海外III期临床试验，该料到纳入了88.7%既往在退换性疾病阶段吸收过1-2线化疗且内分泌难治的HR+/HER2低抒发乳腺癌患者，其中普及70%吸收过CDK4/6摆布剂休养。规章夸耀，在HR+/HER2低抒发乳腺癌患者中，T-DXd的中位无进展生计期（PFS，BICR评估）长达10.1个月，是化疗组5.4个月的近2倍（HR=0.51；p<0.001）。况兼中位OS长达23.9个月，比较化疗组（17.5个月）权贵延长近6个月（HR=0.64；p=0.003）。此外，T-DXd组的ORR达到52.6%，是化疗组16.3%的近3倍。况兼亚组分析夸耀，CDK4/6摆布剂经治东说念主群具有一致获益趋势，其中位PFS是化疗组的近2倍（10.0个月 vs 5.4个月，HR=0.55）[2]。基于DB04料到效用，国表里泰斗指南一致保举T-DXd手脚HER2低抒发晚期乳腺癌步骤休养，况兼临床施行中，T-DXd也成为既往吸收过化疗和多线内分泌休养的HR+/HER2低抒发晚期乳腺癌患者的成例遴荐。

DB06料到则是T-DXd在HER2低抒发限度中的又一次进军毁坏，在入组东说念主群特质上，DB06纳入一线CDK4/6摆布剂+内分泌休养＜6个月内进展，或至少两线内分泌经治东说念主群，或在首先扶直内分泌休养≤24个月内复发，且既往未吸收过晚期化疗，比较DB04料到（晚期吸收过1-2线化疗）入组患者更为前列；且同期纳入HER2低抒发和HER2-ultralow东说念主群，探索东说念主群比较DB04更为庸碌。根据NEJM最新发表的规章夸耀[3]，与化疗比较，T-DXd可权贵改善HER2低抒发东说念主群[13.2个月vs 8.1个月（HR=0.62，P<0.001）]的中位PFS。在HER2-ultralow东说念主群中，T-DXd比较化疗也展现出PFS改善（13.2个月vs 8.3个月；HR=0.78），两组获益趋势近乎一致。DB06料到在NEJM评审委员会的提倡下进行了交互作用（interaction）锻真金不怕火，规章夸耀T-DXd休养获益与不同东说念主群之间不存在权贵交互作用。这进一步标明，尽管HER2-ultralow东说念主群数目有限，但其PFS改善与HER2低抒发患者具有一致趋势，能够提醒临床施行中莫得必要别离这两类患者。因此，HER2-ultralow可能被视为HER2低抒发的一种非凡类型。翌日是否将其与低抒发进行同一，这还需病理学界的进一步深切探讨和料到。

基于DB06料到，T-DXd斩获了第8项FDA毁坏性疗法认定（2024年8月19日）：用于休养不可切除或退换性HR+/HER2低抒发或HER2-ultralow乳腺癌患者。充分确定了T-DXd在吸收≥1次基于内分泌休养的HR+/HER2低抒发和HER2-ultralow退换性乳腺癌患者中的期骗价值。

2024年ESMO大会公布了DB06料到的患者敷陈结局（PRO）[4]，尽管与化疗组比较，T-DXd组的休养合手续时期大致是其两倍。但在吸收T-DXd休养时刻，患者的生活质地（QOL）得以保管，并在体魄、变装功能以及祸患方面，与化疗组比较，病情恶化的时期被延长。值得一提的是，吸收T-DXd休养的患者敷陈的胃肠说念（GI）症状似乎并未对合座QOL的保合手产生不利影响，况兼与临床大夫敷陈的安全性数据一致。总之，这些QOL数据补充说明了T-DXd在吸收≥1次基于内分泌休养的HR+/HER2低抒发和HER2-ultralow退换性乳腺癌患者中的优异临床疗效和精致安全性特征。

Q2

DB06料到纳入患者在晚期阶段并未吸收过化疗，这对您的临床施行会产生哪些影响？跟着临床中越多越多的碰到CDK4/6摆布剂经治东说念主群，您奈何探讨HR+乳腺癌的休养政策？

张剑教师：跟着CDK4/6摆布剂筹办内分泌休养成为HR+晚期乳腺癌一线步骤休养遴荐，以相等在高危早期乳腺癌扶直休养的庸碌期骗，临床上濒临着越来越多CDK4/6摆布剂休养失败的患者。况兼新料到、新药物的约束显现，也使得CDK4/6摆布剂经治后休养政策的临床期骗场景更加细化。

关于CDK4/6摆布剂一线休养＜6个月进展的患者，基于DB06料到（88.6%的CDK4/6摆布剂经治患者）。同期参考最新版的ESMO-BC指南及CSCO-BC指南，这类患者不错实时吸收T-DXd休养。此外，关于二线内分泌±靶向休养后进展的患者，也不错序贯T-DXd休养。

关于CDK4/6摆布剂一线休养≥6个月进展的患者，不错连续尝试内分泌±靶向休养。临床施行中频频保举一线PFS＞12个月的患者继承CDK4/6摆布剂跨线休养，当今已有II期MAINTAIN料到[5]、III期postMONARCH料到[6]手脚循证医学因循。然则postMONARCH料到中料到者评估（6.0个月）和BICR评估（12.9个月）的中位PFS出入较大，规章不够慎重。翌日关于CDK4/6摆布剂跨线休养还需更多探索。

跟着乳腺癌渐渐迈入精确诊疗时间，针对特定靶点休养的PAM通路摆布剂、口服SERD等也在CDK4/6摆布剂经治东说念主群中进展着进军作用。关于伴有PIK3CA突变、AKT1突变以及PTEN缺失的患者，均可遴荐AKT摆布剂如Capivasertib，其中PIK3CA突变患者还不错遴荐PI3K摆布剂。而值得强调的是，Capivasertib比较PI3K摆布剂的安全性更高。针对ESR1突变患者，保举口服SERD进行休养。ESR1手脚继发性耐药的要道生物秀美物，其景色可通过ctDNA动态监测进行实时评估，以便实时采用相应的休养措施。

总之，针对CDK4/6摆布剂经治后的休养政策，最初，需要包涵一线PFS的具体时长，因为＜6个月、6-12个月以及＞12个月的不同期长，其休养决策可能不同。其次，需要依托现存的循证笔据，为患者制定更为精确的决策。在这一过程中，信号通路相当的检测规章无疑将提供贵重的参考，助力咱们作念出更为科学合理的遴荐。终末，还需要充分探讨患者自己关于休养药物的祈望，这包括但不限于药物的疗效、可能产生的反作用以及经济本钱等多个方面。但总体来说，我信托T-DXd纳入医保后，会极地面增强其在CDK4/6摆布剂休养失败患者中的休养遴荐倾向性。

Q3

2024年ESMO大会公布了DB06料到的检测规章，能否共享这一进展，并谈谈DB06关于病判辨诊的进军启示有哪些？

张剑教师：DB06料到将获益东说念主群拓展至HER2-ultralow，在为临床带来纷乱休养毁坏的同期，也为病判辨诊带来了进军机遇，2024年ESMO大会上，Giuseppe Viale教师敷陈了DB06料到的病理数据，规章夸耀[7]：

ITT东说念主群中无论入组患者标本源自原发灶/退换灶、活检/手术切除，以及不同HER2抒发景色，T-DXd组比较化疗组均取得与总东说念主群一致的PFS（BICR）获益趋势。这可能提醒关于T-DXd的休养获益东说念主群，在临床施行中无需别离其会诊标原本源。

HER2低抒发的总体判读一致性为77.8%。由于在当地实验室将IHC 0分为“无膜染色”和“有膜染色”并非步骤施行，因此未联想HER2-ultralow的一致性。

在当地实验室判读为IHC 0的349例患者，经中心实验室判读，其中35%为IHC 0（不伴有膜染色）；40%为HER2-ultralow；24%为HER2低抒发。这意味着驱动判读为IHC 0的患者中，64%实验上为HER2低抒发或HER2-ultralow，这提醒临床上IHC 0病例通过重新阅片、重新活检、重新检测等样式，可能被重新判读为HER2低抒发或HER2-ultralow，从而得回从T-DXd休养中获益的契机。既往2023年ASCO大会公布的一项料到就讲明了这少许[8]，该料到针对重新活检与HER2低抒发规章之间的干系性进行了探索。规章标明，跟留神新活检次数加多，判读为HER2低抒发的患者比例加多。在≥5次活检时，HER2低抒发的比例高达100%。《ESMO行家共鸣声明(ECS)：HER2低抒发乳腺癌的界说、会诊和科罚》[9]一样指出：T-DXd休养可根据原发肿瘤或退换后任何点的HER2低抒发景色，如若整个这个词病程仅为HER2 0抒发景色，提倡再次活检以重新评估HER2抒发水平（笔据质地：高，保举认识强度：较强）。

此外，咱们还需要念念考的是，鉴于IHC仍是刻下HER2检测的主流妙技，奈何基于IHC门径，优化全历程范例，爱好判读的步骤化，以最猛进程筛选出休养获益东说念主群仍是今后使命的进军标的。与此同期，探索AI扶直IHC判读以及更加定量、踏实的检测样式也将成为HER2精确检测逆境的进军毁坏口。

Q4

连年来，新式ADC药物在TNBC中也进行了积极探索，能否谈谈您奈何考量HER2 ADC和TROP2 ADC在晚期TNBC中的期骗？并共享TROP2 ADC的期骗远景有哪些？

张剑教师：在HER2 ADC和TROP2 ADC期骗考量方面，针对晚期TNBC患者的≥2线休养政策，基于刻下料到进展和药物可及性，T-DXd和SG均可手脚有用遴荐，二者的用药法式也成为备受临床包涵的热门话题，但当今尚坚苦前瞻性临床试考阐明。2024年CBCS指南提倡根据靶点遴荐相应休养决策，HER2低抒发患者遴荐T-DXd，而TROP2患者遴荐SG。2024年CSCO指南指出，关于HR阴性/HER2低抒发晚期乳腺癌，一线休养失败后应首选ADC药物休养，不错遴荐“SG”或“T-DXd”。NCCN指南保举关于不佩带gBRCA1/2突变的HER2低抒发TNBC，二线休养决策可遴荐T-DXd（1类笔据，优选）。

而在实验临床用药过程中，除了参考指南保举除外，还需要联结料到数据（包括入组东说念主群特质、疗效和安全性等）、用药方便性、患者驯从性等方面进行轮廓考量，以期为患者制定更加合理的休养决策，助力患者更永生计获益。同期我也期待翌日能有更多真确世界料到进一步考证新式ADC药物在晚期TNBC中的休养获益。为临床决策进一步提供强有劲的循证依据。

在TROP2 ADC的期骗远景方面，刻下诸如SG、Dato-DXd、SKB264均在TNBC休养限度进行了积极探索，其中SG凭借III期ASCENT料到照旧在国表里获批晚期TNBC的后线休养稳妥症。况兼Dato-DXd、SKB264的后线休养稳妥症也行将获批。鉴于TROP2 ADC在TNBC晚期后线休养中的获益已得到确证，进一步探索其在更早线，致使早期期骗的可能性，适当刻下临床料到的发展趋势。

当今Dato-DXd、SG和SKB264在TNBC晚期一线休养限度有多项临床料到正在进行，包括ADC单药或筹办免疫休养，尤其是与PD-1单抗联用可能进展协同作用，照旧露馅了多项积极效用。如II期BEGONIA料到[10]夸耀，Dato-DXd+度伐利尤单抗一线休养ORR高达79%，中位PFS达到13.8个月，且无论PD-L1抒发水平奈何，均可不雅察到抗肿瘤反映。III期TROPION-Breast02和TROPION-Breast05料到分别探索了Dato-DXd单药或筹办决策在晚期TNBC一线休养中的获益，有望进一步丰富晚期TNBC的一线休养政策。

此外，TROP2 ADC也在早期新扶直/扶直休养限度进行了探索，举例继承序贯多任务就地试验（SMART）翻新联想架构的新扶直料到平台--II期I-SPY2.2料到评估了Dato-DXd单药相等与度伐利尤单抗筹办用于HER2阴性高危乳腺癌新扶直休养的疗效和安全性，其中在Dato-DXd筹办度伐利尤单抗休养臂中，62%的TNBC患者达到pCR[11]。该料到展现了Dato-DXd筹办免疫休养在早期TNBC新扶直休养中的休养后劲，也为后续料到探索奠定了进军循证基础。当今Dato-DXd±度伐利尤单抗扶直休养TNBC的III期TROPION-Breast03料到，以及Dato-DXd+度伐利尤单抗新扶直/扶直休养TNBC或HR低抒发/HER2阴性乳腺癌的的III期TROPION-Breast04料到也在积极开展中，料到规章一样值得期待。

咱们敬佩，跟着翌日更多料到笔据的慢慢公布，无论是TROP2 ADC照旧HER2 ADC药物，都将为晚期乳腺癌患者延永生计时期，并有用缩小早期乳腺癌复发风险添砖加瓦，从而造福于更多乳腺癌患者。

行家简介

张剑 教师

肿瘤内科主任医师，博士料到生导师

认真复旦大学从属肿瘤病院Ⅰ期临床料到，同期担任复旦大学从属肿瘤病院福建病院临床料到中心主任/肿瘤内科常务副主任

中国医药耕作协会肿瘤药物临床料到专科委员会主任委员

中国老年保健协会肿瘤防治与临床料到专科委员会主任委员

长江学术带乳腺定约主任委员

上海市抗癌协会肿瘤药物临床料到专科委员会候任主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专科委员会常委

中国抗癌协会乳腺癌专科委员会青委会副召集东说念主

中国临床肿瘤学会乳腺癌行家委员会委员

中国抗癌协会肿瘤临床料到科罚学专科委员会委员

上海“医苑新星”杰青东说念主才得回者，曾担任国度药品监督科罚局药品审评中心临床兼职审评员。获2023十大医学时尚行家、2023“东说念主民好大夫”高出孝敬奖。以第一作家、共同第一作家或通讯作家在The Lancet Oncology、Annals of Oncology、Nature Communications、Clinical Cancer Research、Journal of Hematology & Oncology等SCI收录期刊上发表论文80篇。

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参考文件：

[1] Modi S， Jacot W， Yamashita T， et al. DESTINY-Breast04 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20.

[2] Harbeck N， Modi S， Jacot W， et al.Trastuzumab Deruxtecan vs Treatment of Physician's Choice in Patients With HER2-Low Unresectable and/or Metastatic Breast Cancer: Subgroup Analvses From DESTINY-Breast04. 2022 SABCS. P1-11-01.

[3] Bardia A， Hu X， Dent R， et al. Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2024 Sep 15.

[4] Hu X， Curigliano g， Yonemori K， et al. Effects of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs choice of chemotherapy (TPC) on patient-reported outcomes (PROs) in hormone receptor-positive， HER2-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer (mBC): Results from DESTINY-Breast06. 2024 ESMO. LBA22.

[5] Kalinsky K， Accordino MK， Chiuzan C， et al. Randomized Phase II Trial of Endocrine Therapy With or Without Ribociclib After Progression on Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibition in Hormone Receptor-Positive， Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer: MAINTAIN Trial. J Clin Oncol 2023;41(24):4004-4013.

[6] Kalinsky K， Bianchini G， Erika P， et al. HamiltonAbemaciclib plus fulvestrant vs fulvestrant alone for HR+， HER2- advanced breast cancer following progression on prior CDK4/6 inhibitor plus endocrine therapy: Primary outcome of the Phase 3 postMONARCH trial. 2024 ASCO. LBA 1001.

[7] Salgado RF， Bardia A， Curigliano G，et al. HER2-low and HER2-ultralow status determination in tumors of patients with hormone receptor–positive metastatic breast cancer in DESTINY-Breast06. 2024 ESMO. LBA21.

[8] Bar Y， Dedeoglu AS， Fell GG， et al. Dynamic HER2-low status among patients with triple negative breast cancer (TNBC): The impact of repeat biopsies. 2023 ASCO. 1005.

[9] Tarantino P， Viale G， Press MF， et al. ESMO Expert Consensus Statements (ECS) on the definition， diagnosis， and management of HER2-low breast cancer. Ann Oncol. 2023 Jun 1:S0923-7534(23)00693-2.

[10] Schmid P， Wysocki P.J， Ma C.X， et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) + durvalumab (D) as first-line (1L) treatment for unresectable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer (a/mTNBC): updated results from BEGONIA， a phase 1b/2 study. 2023 ESMO 379MO.

[11] Shatsky RA， Trivedi MS， Yau C， et al. Datopotamab-deruxtecan plus durvalumab in early-stage breast cancer: the sequential multiple assignment randomized I-SPY2.2 phase 2 trial. Nat Med. 2024 Sep 14.

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